福瑞股份暨诺和诺德专家访谈纪要 会议专家：诺和诺德中国区医学部内分泌药物领域资深临床专家 1、 诺和诺德简介 诺和诺德是目前全球顶尖的内分泌药物领域的头部企业，发展历史近百年，目前 在内分泌领域和生物制药领域具有全球领导力，其中在糖尿病领域竞争力尤为突 出。公司从19年开始战略调整，瞄准NAFLD（非酒精性脂肪性肝 病）/NASH（非酒精性脂肪性肝炎）作为公司未来的重要发展领域，并在此领 域进行有竞争力的研发及布局，也希望未来能通过相关药物的研发抢占相对领导 的位置。 2、ECHONSENS和诺和诺德的合作规划： A：前期，诺和诺德通过FIB-4和FIBROSCAN的联合筛查NASH患者，为诺和诺 德的全球临床研发中心发现并筛选出适合的志愿者病患加入临床实验，诺和诺德 全球临床目标病人为4000人，其中中国区约100人。 B：中期，诺和诺德的NASH药物研发过程中，FIBROSCAN作为病人用药后的 效果观测手段及日常跟踪手段 C：中期，诺和诺德在NASH药物的临床研发过程中，和ECHONSENS对 FIBROSCAN联合研发，对设备的功能进行升级和完善，对NASH患者作出更为 科学和精准的分级 D:长期，NASH药物上市后，诺和诺德和ECHOSENS共同推广，将 FIBROSCAN作为NASH药物推广的重要检测及跟踪手段，并在未来共同推动成 为全球NASH检测领域的重要标准之一 3、ECHONSENS和诺和诺德的合作基础： 目前NAFLD和NASH的确诊率极低，诺和诺德致力于为目前这一现状推动改 变，从而针对这种严重的慢性疾病研发出全新的治疗选择，并推进其治疗。无论 是在我们的临床病人筛选，还是未来NASH药物上市后的推广过程中，其中最重 要的一步是找到需要治疗的病人(NASH病人自身缺乏生理感知)。肝穿作为目前 NASH的金标准之一，但由于其创伤性且费用较高，患者接受度较低，无法作为 我们临床跟踪及日常伴诊断常用手段，FIBROSCAN是唯一最好的选择。 4、NAFLD/NASH领域现状 A：定义：NAFLD即非酒精性脂肪性肝病，指除酒精外和其它明确肝损伤所导致 的肝细胞脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合症，与胰岛素抵抗和遗传易感 性密切相关啊的获得性代谢应激性肝损伤，患者通常存在营养过剩、肥胖和代谢 综合征相关表现。NASH即非酒精性脂肪性肝炎，是NAFLD的严重类型，患者 一般存在5%以上的肝细胞脂肪变合并小叶内炎症和肝细胞气球样变性。 B：NAFLD/NASH危害：患者 症状不明确，往往到疾病的后期才被诊断出来， 除导致直合并肥胖症外，长期导致肝硬化、肝癌，同时是高血压、动脉硬化等心 血管疾病以及诱发糖尿病等内分泌疾病，已经成为全球危害最大的慢性疾病之一 C：NAFLD/NASH全球患病率，根据一项基于86项研究的META分析，通过随 机效应模型计算患病率，结果发现NAFLD的全球患病率为25.24%，其中NASH 的患病率为1.5%—6.45%，但是根据我们诺和诺德实际NASH患病率远高于模 型预测，我们预计仅在欧洲、美国及中国三地就有近2亿患者。 D：NAFLD和糖尿病的关系：CUSI教授团队统计了2014年到2017年间全球 NAFLD的流行病学数据，结果发行全球55%-79%的糖尿病患者患有NAFLD， 东南亚糖尿病人群的患病率也超过50% E：NAFLD/NASH的临床诊断手段：肝纤维化等级是患者确诊及预后相关性最 高的指标，对于肝纤维化分级，肝穿活检仍是金标准，但临床存在多种局限性， 相较于活检，非侵入性检查对大多数专科医生和非肝病专科医生更为便利，更符 合临床大规模应用和便于患者管理 F：全球NASH药物研发进展：靶点众多，目前已经开展研发的NASH药物有数 十种之多，其中MDGL的THRβ已经接近临床替代终点，预计22年10月出3期临 床数据，最快2023年可上市。INTERCEPT的奥贝胆酸进展和MDGL公司接近。 诺和诺德公司的司玛格鲁肽预计2023完成三期临床，并向FDA提交申请，预计 24年上市。包括上述的三家公司，全球目前共有五到六家企业的药物有望在25 年前上市 Q&A环节： Q:诺德对于NASH赛道的看法： A：NASH是目前全球医药研发最热门的领域之一，业内普遍认为NASH药物未 来全球销售额将达到150-200亿美金的量级，是未来最大的慢性病药物品种。 因此诺和诺德也将NAFLD/NASH作为未来公司最重要的发展战略之一。 Q：诺和诺德的NASH药物研发需要在全球建立多少研究中心，前期大概需要采 购多少ECHONSENS公司的设备？ 一种药物的研发过程中，需要对不同人种、地区、年龄段、性别等不同人群作出 临床评估，诺和诺德的药物研发在全球各地建立了临床中心，主要是和大型医院 的对应科室共同完成，医院的参与积极性很高（对评审有帮助），临床研发过程 中的设备采购具体不是很清楚，可以提供一组数据作为参考，诺和诺德的NASH 药物全球研发大约需要4000例患者，其中中国有100例需要入组，在南中国区 有5个临床中心，分别设立在广州南方医院、中山三院、深圳三院、广州市第一 人民医院、佛山市第一人民医院这些影响力比较大的医院 Q：FDA评估NASH药物的主要指标是什么？ A：肝纤维化逆转是最重要的指标之一，既往很多的药物它没办法做申请，就是 因为缺乏肝纤维化的有效逆转指标。因此，在药物研发的临床过程中，观测和跟 踪肝纤维化的改善就显得格外重要，这也是我们和ECHONSENS合作的重要原 因之一，因为无论是在目前的研发过程中，还是未来药物推广过程中，使用无创 手段观测患者肝纤维化改善程度是最重要的临床工作之一。 Q：为什么从去年年底到今年以来，美国从心脏协会、肠胃病协会、内分泌协 会、肝病协会以及糖尿病协会都突然集中推荐FIBROSCAN作为肝病筛查的手 段？ A：首先NAFLD/NASH作为一种患者群体巨大的慢性病，除了最直接的肝病领 域外，也是引发比如心血管疾病、糖尿病等相关疾病的重要诱因之一。既往的指 南里有推荐比如生活方式干预、体重干预等等，但是在比如减重等方面还是有突 破的，比如诺和诺德公司的利拉鲁肽等。目前在NAFLD/NASH领域，虽然到目 前为止还没有直接的临床用药，但是这么多公司投入重金的多年研发实际上也到 了突破的临界点，业内都预测到了它的未来，所以业内也进行积极布局及推动， 所以大家一起来促进，早早的开始这方面的宣传，为未来的药物上市做准备。虽 然肝穿是目前临床的金标准，但是因为其局限性，作为日常的临床，只有无创检 测才能成为常规的临床手段，这也是FIBROSCAN作为各大协会推荐的原因。 Q：既然如此，在nash药物批准之前，诺和诺德跟Echosens的合作本身对诺和 公司减肥药的销售是否会起到一些正面作用？ A：以前大家完全没有办法来处理减重，唯一可用的让病人多运动加饮食控制， 再去加一个奥利司他，但现在多了一个索马鲁肽可以有效去管理。很多内分泌的 专家也在不约而同的增加减重门诊，然后增加对脂肪肝领域的关注度和管理程 度。 病人来接诊时，初级诊所的医生就要按照指南推荐的路径做对应的检查、做 对应的治疗，然后对应的保险公司就可以给他付费，但如果是他超出了了比如说 你现在这个疾病状态，你的血糖水平和你的治疗阶段，只能用他推荐的这4~5种 药，但是我跳过了这4~5种药，直接用了胰岛素泵，这个时候可能他就会拒绝付 费，因为你超出了指南，像索马鲁肽这种药物，已经被FDA批准用于减肥，它 是2014年以来FDA批准的首个用于慢性肥胖或超重成人慢性体重管理的药物， 现在在指南里面被推荐的很好，AACE最新的指南也推荐了它对脂肪肝患者进行 体重管理，这种是可以报销的。这样通过fibroscan来筛选出患有nafld和nash 的人群对药物的销售应该是有推动作用的，在这个方面我们也会尽快推动在美国 市场的深入。 Q：美国的初级诊所是一个什么样的体系，医生对指南的执行有多大的程度？ A：在美国的问诊过程中，医生在接诊时，医生就要按照指南推荐的路径做相对 应的检查，并且根据指南做对应的治疗及用药，然后对应的保险公司就可以给他 付费。但是如果医生采用了超过病人疾病状态的诊疗手段及用药，则保险公司会 拒绝付费。比如说，糖尿病人现在的血糖水平和治疗阶段，适用于指南推荐的某 几种药物，但是我跳过了这几种药物，直接给病人使用胰岛素泵，则保险公司会 拒绝进行付费，这种情况下不允许使用就不允许使用，如果你用了就不给你报 销，你做的那些检查也就不被覆盖报销。 Q:肝病协会的指南将FIB-4和FIBROSCAN作为联合检测手段是什么原因？ A:FIB-4是一种定性分析，FIB-4会对病人做一个风险中高低的评分，这次ADA 指南的专家解读，FIB-4的评估获得了指南的认可，因为有临床数据支持，比如 说FIB-4筛查出来的患者有多少比例是有这个NASH的风险的。当然它也有自己 的不足，因为现在没有一个指标它能达到临床的需要，肝活检的指标来做出来的 是最精准的最准确的定性，但活检存在的问题是第一有创，第二就是不同的人操 作手法和不同的病理师，他去看这个数据，它也会是不同的结果的，所以说并不 是说现在就有一个一下百试百灵的一下就能像我们说一样希望的那种定量的数 据，因为要用一种方法来评估你整个肝脏的全局的，相对比较好的方法就是 FIBROSAN这种能做出定量评估的影像学，所以指南是会优先采纳像FIB-4这种 成本小，但是又有一定精准度的作为一个初筛，然后通过FIBROSCAN这种影像 学手段定量确诊为中低风险后，可能你就不需要再做后续肝穿这种成本高昂、有 损伤的检测了，你存在在高风险你就需要再做精准，它有这样的一个分级去检 测，对后续的疾病管理其实一个挺大的帮助的。 Q：之前有传闻说诺和诺德的司玛格鲁肽临床失败，后来又公告进行三期研究的 原因是什么？ A：这是媒体解读比较以偏概全二期的一个实验里面，选择不是主要的研究人 群，只是进行三期实验设计之前先做的一些计量的摸索，还有人群的摸索，其实 二期实验的很多的东西并不能代表后期的一个数据，像二期的实验我们用的是 0.1、020，0.4每天注射，但是等到三期的时候用的还是减重的剂量就是2.4毫 克，一周一次，所以说从实验方案设计的计量到治疗模式到选择的研究人群都还 是有一个很大的区别的，所以应该是在结合了二期的前期的这些数据的一些经 验，后续做到会更加的有效，所以很多二期的实验并不代表并不能说明什么问 题。我们公司内部对于研发的前景和结果还是非常乐观的。