需要关注首个国产新冠口服药阿兹夫定的遗传毒性与生殖毒性问题
leichen0607
2022-07-27 14:33:21
申明：仅代表个人观点，不代表任何组织与单位阿兹夫定成了首个上市的国产新冠口服药。只不过这个药公布的新冠临床试验信息非常少，只有症状改善比例与症状改善中位时间优于安慰剂组，病毒清除时间（核酸转阴）为5天。连最基本的这是基于多少人的观察结果以及用药时间是几天都没有。这样的数据完善程度，获批本就值得商榷。但即使有如此严重的信息不透明，查询阿兹夫定的过往研究结果、技术鉴定时，一些更严重的问题仍浮出了水面，值得警惕，包括阿兹夫定潜在的遗传毒性（致人体基因组突变）与生殖毒性问题。这些问题有理由让我们怀疑阿兹夫定是否应被允许用于新冠治疗，至少它不能成为首选药物。1.体外体内遗传毒性均为阳性阿兹夫定在2021年7月根据一个二期非劣性试验获批用于HIV治疗，也多亏一年前的这个批准，我们能找到当时药品监管机构的技术评审报告[1]。该报告提到阿兹夫定在遗传毒性实验里，“本品 Ames 试验、CHL 染色体畸变试验和体内小鼠微核试验结果均为阳性”：遗传毒性（genotoxicity）是某个化学物质导致细胞内遗传物质发生突变的能力。对于一个药物，我们需要评估遗传毒性，因为万一它能导致人体细胞的基因组发生突变，那就有潜在的致癌性、致畸性等严重安全问题需要考虑。遗传毒性不是一刀切的风险。这体现在两个层面，一是评估遗传毒性的方法有很多，比如用实验室培养的细胞，看看药品有没有在这些培养的细胞里导致突变，也可以在动物实验里观察有没有突变发生。同一个药物用不同实验，做出来的结果可能不一样，我们只能综合考虑，给出一个风险上的评价。从不同检测方法的结果来看，阿兹夫定的评审报告包括了三种常用的遗传毒性评估方法：Ames是用细菌分析致突变性，CHL染色体畸形用小鼠细胞观察，体内小鼠微核试验是在动物身上直接研究。三者与人体的相关性也有一定的递进关系，细菌是原核生物，与人体细胞相差甚远，小鼠细胞就接近很多，但体外培养细胞与真实的药物使用还是有很大差异，到小鼠体内试验，基本是遗传毒性在实验阶段能与人最接近的情况了。这三个全部是阳性，也就是都能观察到阿兹夫定的致基因组突变现象，遗传毒性可以说是不容忽视。遗传毒性还要在另一个层面考虑，那就是药品的风险收益。如果是不治之症，那对药物的毒性标准，包括遗传毒性的风险耐受度会更高，或者说更宽容。如果没有其它药物可替代，那也不得不宽容。到阿兹夫定的新冠治疗上，遗传毒性无论在哪个层面好像都不该宽容。参考同样遇到潜在致突变风险的默克口服药（molnupiravir）。在FDA上市审核时，遗传毒性成了这个药重点讨论的话题。实际上多种实验里，molnupiravir只有一个Ames实验阳性[2]：与实际药物使用更接近的动物体内实验都是阴性，即便如此，FDA仍然对默克口服药做出了极为严格的限制——孕妇与未成年人直接排除在外，剩下的也必须在其它药物——包括paxlovid和单克隆抗体都不能用的情况下使用。而且molnupiravir是在paxlovid上市前出来的，当时又是奥密克戎让多个单克隆抗体失效，可以说是一棵独苗。现在阿兹夫定的遗传毒性风险比molnupiravir明确得多，药物疗效证据更少——molnupiravir好歹是做出了降低重症死亡风险的有效性的，又有其它抗病毒药与单克隆抗体，阿兹夫定是否应该被批值得商榷。molnupiravir审核时FDA多位专家提出，一旦有其它更好的药物上市，需要考虑撤销molnupiravir。为什么现在中国有更好的药物，却还要上市阿兹夫定？2.生殖毒性阿兹夫定也存在明显的生殖毒性风险。这包括了大鼠与兔两种常用生殖毒性实验动物中多个结果阳性[1]。比如大鼠生育毒性，这是在交配前后给大鼠给药。无论是给雌性还是雄性大鼠喂药，高剂量时都存在导致生育力下降的影响：阿兹夫定对胚胎发育也有潜在风险。在大鼠妊娠早期给药，导致胚胎丢失率上升，5mg/kg的高剂量还影响了胚胎骨骼发育。大鼠妊娠后期给药则对母体与子代均有毒性，子代影响包括了一些生殖系统与神经系统影响：这些结果在兔子的胚胎发育毒性实验里也有重复，比如上述的生殖系统影响、胚胎存活降低以及胚胎骨骼发育问题等。一些人可能会说这些生殖毒性实验中所用剂量都比较高。比如大鼠妊娠晚期对母体有毒性的最低剂量（NOAEL）是0.5mg/kg，致死剂量是5mg/kg。而阿兹夫定治疗新冠的人体剂量才5mg，按体重算比这些实验剂量小很多。但生殖毒性实验就是需要用较高的暴露剂量来探索潜在风险。参考molnupiravir[2]：molnupiravir使用剂量800mg，一天两次，但生殖毒性实验仍采用远超这一水平的剂量检测。需要注意的是molnupiravir一样观察到了类似的胚胎发育毒性，特别是骨骼发育影响，倒没有阿兹夫定观察到的对母体毒性。可就因为这些发现，molnupiravir是绝对排除在孕妇与未成年人中使用的。阿兹夫定的限制在哪里？和遗传毒性一样，考虑到阿兹夫定的有效性还不如molnupiravir明确，这个药物是否该批需要考量。3.关键是总体风险阿兹夫定针对HIV治疗的技术评审报告中还提到了尚未完成致癌性实验，需要补充[1]。可考虑到这个药已经表现了非常明确的致突变性，也就是遗传毒性，致癌性的风险应该会是比较高的——癌变背后本身就是基因突变。其实，更重要的是综合各项数据分析阿兹夫定的风险。阿兹夫定（Azvudine，FNC）是核苷类逆转录酶抑制剂，化学结构上是核苷类似物，与胞嘧啶类似（核酸序列ATCG中的C），另一个HIV常用药拉米夫定（Lamivudine，3TC）也是如此[3]：核苷类逆转录酶抑制剂是HIV药物里的一大类，机理是结构与HIV逆转录复制基因组所需的原料——脱氧核糖核苷酸类似，与逆转录酶结合后可以阻断病毒复制。但这样的机理必须关注遗传毒性与生殖毒性问题。因为万一结合的不是病毒的逆转录酶或者对于新冠来说是RNA复制酶，而是人体DNA复制酶，影响了人体DNA的复制，那就有潜在的致突变风险。不同的核苷类逆转录酶抑制剂致突变风险不同。最早一个HIV药物齐多夫定（AZT）是致突变性最高的，很多后来者要安全很多。可是每一个药物都需要独立分析。对于阿兹夫定来说，目前的证据指向这个药物的遗传毒性、生殖毒性不可忽视。实际上还有其它研究指向阿兹夫定的这类风险。比如这个药之前有论文显示可以抑制肿瘤细胞复制[4]。我们不去讨论阿兹夫定是不是个连癌症都能治的神药，而是看其抑制癌细胞的机理，根据这项研究，阿兹夫定是阻断了细胞分裂周期中DNA复制那一阶段。癌细胞是什么？还是人的细胞。阿兹夫定的这个研究结果意味着它没有只针对病毒的逆转录酶或RNA复制酶，也会针对人体细胞的DNA复制酶。而且阿兹夫定抑制癌细胞复制的浓度并不高（微摩级别）——小鼠肿瘤模型的体内实验也在比较低的剂量（0.5mg/kg）就看到对人源肿瘤有抑制。这预示阿兹夫定影响人体DNA复制的效率并不低，更加证实它的遗传毒性有切实性。作为一个新冠治疗药物，阿兹夫定的用药周期相对较短，这可能是对其遗传毒性、生殖毒性问题唯一的安慰。但问题是我们需要综合药物针对的疾病危险性、药物的有效性安全性以及其它备选药物是否存在。新冠感染者绝大多数都可以自愈，特别是大量接种疫苗之后人群重症风险更低了。在这种情况下，口服药的安全性标准应该是非常高的。而作为新冠治疗药物，阿兹夫定表现出来的“症状缓解”是否有实际意义还得打个问号，更何况现在已经中国已经有paxlovid与国产单克隆抗体药，这些有效性更明确，也没有类似严重安全隐患的药物。综合这些情况，有什么理由认为阿兹夫定治疗新冠是利大于弊的？又有什么理由去批准它？即使考虑到需要多种机制的抗病毒药以应对潜在的耐药性，那么也需要明确把阿兹夫定放到末线使用，特别是不应用于孕妇与未成年人，同时建议使用者采用避孕措施。而阿兹夫定获批的时候有任何类似的声明吗？不仅没有，连这个问题必要的讨论都没有。阿兹夫定的致突变风险在申请治疗HIV时就已经明确了，也就是说这个药在做新冠临床试验的时候，相关人员就知道这类问题。这些临床试验的伦理道德达标程度，我们都应该质疑。4.药物安全性不分国籍一些人很喜欢强调国产的重要性。但我认为基本的药物有效性安全性标准不应该因为药物的“国籍”而有松动。甚至对一些国产药应该更严才对，因为某些国产药说到底只会在中国上市，只有中国人会吃。对这些药的安全性有效性放松，保护了国产的药，谁来保护吃药的那些国产的人？对国产药的评价需要回归客观公正的环境，动辄扣国际领先、填补空白的帽子，就是一种过度的“溺爱”，最后既害了国产药，也害了中国人。阿兹夫定这个药作为HIV药物，对应的是拉米夫定（Lamivudine，3TC）。去搜阿兹夫定国内的报道，到处是比拉米夫定剂量低，不受拉米夫定耐药性影响。但是这些吹捧的，有没有考虑过拉米夫定的遗传毒性、致癌性实验（对，阿兹夫定需要补的那类致癌性实验）都是阴性？比如同样的遗传毒性实验[5]：除了一个细胞实验结果不明确，两个体内动物实验均为阴性，阿兹夫定阳性的Ames实验也是阴性。生殖毒性上对胚胎发育动物实验中有影响，但对生育力没影响，好于阿兹夫定的无一不阳。至于耐药性，阿兹夫定的HIV临床试验里也出现了耐药性突变[1]。不受拉米夫定的耐药性突变影响，不代表HIV病毒不会对阿兹夫定产生耐药性，只不过发生不同的耐药突变而已。当我们给中国的HIV感染者使用阿兹夫定而不是拉米夫定的时候，他（她）们知不知道这些差异，还是只听说阿兹夫定比拉米夫定更好？他（她）们最基本的知情同意权里的知情有没有被尊重？阿兹夫定增加新冠的治疗适应症也是一样的，我们有没有对这个药物的有效性安全性、总体风险收益做认真的评估？是要做国产抗病毒药以及国产新药，但在强调国产身份前，先明确一个原则——中国人不害中国人。 S华润双鹤(sh600062)S S奥翔药业(sh603229)S S拓新药业(sz301089)S S复星医药(sh600196)S 参考资料：https://file.wuxuwang.com/zhuce/ssypfiles/e5d36909ee1240d2e86b0c3a15e0ac29%E4%B8%8A%E5%B8%82%E5%AE%A1%E8%AF%84%E6%8A%A5%E5%91%8A.pdfhttps://www.fda.gov/media/154473/downloadhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4140803/https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21219886/https://www.merck.com/docs/product/safety-data-sheets/hh-sds/Doravirine%20and%20Lamivudine%20and%20Tenofovir%20Disoproxil%20Fumarate%20Bilayer%20Formulation_HH_MX_EN.pdf
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