11月24日，世界卫生组织官网登记了一种新的变异病毒“B.1.1.529”，并且于11月26召开紧急会议讨论是否需上调该变异株等级至“感兴趣的变异株”（与之前首发于英国的alpha、南非的beta、巴西的gamma、印度的delta同级别）。

为什么这个变异株受到特别关注？

1.变异程度极大，可能导致原先感染/接种产生抗体无效、传播力、感染力增强：该变异株关键结构S蛋白上共出现了32个氨基酸位点变异，而delta株仅约10个位点变异。

2.极速挤占delta株生存空间，且已于三大洲发现病例：首先发现于非洲南部的博茨瓦纳，并扩散至南非（在该国直线占领delta株比例）、中国香港、以色列、比利时等地。

3.免疫逃逸可能非常严重，或出现“血清分型”：可能对现有所有疫苗、中和抗体、感染获得免疫出现较严重影响，如少数病例中已观察到近期接种完3针辉瑞疫苗的突破感染。

新冠病毒发生突变的原因：

1.RNA的依托性比DNA较强，所以在复制的过程中更容易产生突变，而且这个病毒也能够通过这种突变的快速的进行适应和进化。

2.免疫缺陷人群感染后会加速病毒的侵染，就像艾滋病的患者，例如艾滋病的患者体内免疫系统的能力很低下，病毒在体内的感染时间就会更加的延长，体质刚性水平低，也容易诱发这种突变的产生。在艾滋病患者中，如果发生突变本身就容易造成加速病毒变异。

3.引入动物宿主后发生突变。

4.免疫压力诱导的产生突变。

病毒特点：

1.南非新冠病毒突变位点较多。

2.主要在H655Y和N679K以及P681H上的三个突变组合。所处的位点位置主要分布在弗林酶切位点上，此酶切位点位于新冠病毒的测出S蛋白的 S1亚基，S2亚基中间连接处，也就是说通过弗林酶把S1S2亚基从中间切开之后，S2就可以展现出它能够帮助病毒进入人体肺细胞的能力和水平，因此酶切位点发生突变，会极大的增强病毒的感染性的。

3.RBD和NTD结构上也有很多突变，RBD和NTD共同组成S1亚基，RBD是攻击人体肺细胞的毒性因子，这两个位置发生突变会和免疫以及增强病毒的感染力具有相关性。

4.Nsp6蛋白上的105和107存在一个缺失突变，此位置比较靠前，处于NTD区域，属于非结构蛋白，一般认为可能会跟对干扰素的抑制存在相关性，干扰素抑制也是病毒免疫逃逸的一个主要武器，病毒进入机体之后激发人体的免疫引导，其中在细胞免疫应答水平来说，产生的一个主要细胞因子就是干扰素，血糖水平很高时对病毒的清除能力很强。若干扰功能水平低下，那么这个病毒就不太容易受到免疫系统的攻击。因此病毒往往通过它改变氨基酸的位点来降低体内产生干扰素的水平，这样也就产生了免疫逃逸的能力。

5.发现核衣壳蛋白也发生了相应的突变，与alpha、gamma、lambda类似，被认为也有可能会增强感染力。

6.免疫逃逸的影响来看，有可能会引起干扰素降低，以及它在NTD区域有突变造成免疫逃逸错误，但是目前还没有一个明确的说法或者明确的机制解释如何产生免疫逃逸的。对于免疫逃逸，我们会重点关注在RBD的十大氨基酸位点突变可能会对免疫逃逸的影响。之前主要担心RBD区域的突变带对免疫逃逸以及影响抗体的综合水平。此次南非新突变株的突变位点是否真正能够造成免疫逃逸，还是不确定，可以拿现有的疫苗，比如现在研究的一代疫苗、二代疫苗，在小鼠中用这个病毒检测一下我们现有疫苗产生的抗体对南非现在新的突突变株的综合能力到底怎么样，可以在动物实验，或者用疫苗免疫消除以后产生的免疫血清综合来看一下。

7.新冠病毒不像流感病毒，很容易变成一个新的型和新的株出来，流感病毒有8段mRNA，彼此不相同，两种不同的流感病毒同时侵染可以通过自由组合产生新的流感病毒，新冠病毒好在目前只发现一段RNA，基本没有撼动免疫原性。用疫苗的策略来应对还是可以的，除非新冠病毒突变的完全面目全非。

8.突变株主要是两个趋势，一个是感染性增强，另外一个是免疫原性增强。突变效应是有时间和土壤的，易感人群是病毒突变的主要的土壤。接种疫苗还不能够实现全民接种的人群是易感人群，比如说在亚非拉这种接种率比较低的国家，这个是给这个病毒增加了很大的土壤。同时长期没有疫苗接种，那么这个病毒可以长期在人体中适应，然后去产生突变，给了时间和温床。

WHO对新病毒株定位：

目前来看此南非毒株属于WHO的VUM名单，属于监控中的一个变异株水平。但由于氨基酸突变过多，传染性有明显的增强，在免疫缺陷人群中产生的病毒变异会加速变异的，应该受到高度重视。

WTO在第一等级上，VOC即重点工作变种上，主要是通过传播性增强，临床表现增加或者变化，或者是导致康复性血清综合作用的降低，以及治疗方法和疫苗的有效性降低来判断列为 VOC级别，B1.1.529目前还处于第二级别。

防疫防控措施：

WHO在研究如何防控，也很关心。对于呼吸道传染疾病，最重要是要做到带口罩和勤洗手，避免病毒在体内的蓄积，因为传播的再强，也要达到一定的浓度，达到一定的病毒量之后，才能够对人体攻击和致病。要尽量的减少接触病毒，以及尽量清除掉病毒。

有些国家，类似于像英国新加坡等，包括美国等已经在逐步的开放。对于他们来讲不像我们国家防控中这么严格，因此在防控的体系上针对新的南非病毒还是要有所重视，比如说从航班重视的控制上，以及包括整个隔离还是要有一些措施考虑的。

Q：B11529有50个突变，32个刺突蛋白，更多突变是否代表传染性更强？

A：突变位点越越多给我们带来的风险会越大，从S蛋白全长来看还是有一些其他位点相对不太重要的一些突变的，因此还是需要重点关注在RBD等位置上的突变。

从疫苗的角度来考虑更关注S1上面的突变，整个图来看突变位点遍布了s1到s2，每个突变位点都去考察，可能还是一个比较难的事情，毕竟每一个氨基酸突变与免疫逃逸相关的研究还没有那么透彻，还是更主要看RBD上面的突变和此次南非突变株上面的相关性如何。另外要看RBD上产生新的突变是否也会影响免疫逃逸。

检测疫苗抗体，有一种比较常规的手段，假病毒综合的方法，也是WTO所推荐的一个新标准方法，可以通过制备南非突变株这种假病毒，用他们来跟我们的疫苗产生的血清的去综合，看综合能力如何。如果综合能力比较强，可以认为假病毒大部分都被疫苗所产生的血清所综合掉，之后可以把综合的复合物产物再去转染一种我们可以监测到的挂上荧光蛋白实现监测的细胞，通过这个信号就可以看到对南非病毒的综合能力。

一代疫苗有对于这种突变特别多的病毒作用可能是比较有限的。因为一代疫苗基本上连免疫逃逸都没有考虑，那时候还没有突变，都是针对病毒的野生型来做的，二代疫苗基本都要考虑免疫逃逸位点的，感染性增强等都加以考虑，所以说无论是针对南非株，还是针对印度株，二代疫苗都要考虑，这样的疫苗可以看一下子，是否针对南非株有保护作用。

疫苗本身的质量也非常关键，病毒不可能百分之百逃逸，只会让综合抗体的水平有一定程度的下降。比如说针对野生型设计的mRNA疫苗，打到体内之后，如果产生抗体水平是1000，遇到变异株，它抗体水平就要打折扣变成400。针对南非株来讲可能会变得更低。如果在对二代疫苗进行设计，使用合适的佐剂，提升疫苗质量，抗体水平可以达到3000以上，针对这种突变株即使是它有一定程度的下降，对病毒依旧有足够清除能力和对人体的保护率，也是一个策略。

应对疫苗的策略是可以的，但是药物来讲可能要稍微复杂一点，因为药物主要是解决感染力的问题，不是通过免疫学机制来清除，突变很可能就导致药物的靶点就发生了改变，导致药物的疗效出现下降，药物对病毒的突变相对可能会更敏感一些，因为药物主要就是根据氨基酸结构特点来设计的，氨基酸有不同的基团的，比如苯丙氨酸它一旦变成一个小的丙氨酸没有环，这个结构差的很大，所以说可能药物上受的影响要多一些。

现阶段策略还是跟疫苗接种和疫苗的有效保护有关，对病毒即使不是完全保护，有一定程度保护，也不至于像这种类似于完全不设防的状态，病毒在人体内存在的空间就越来越小，存在的时间越来越短，那么它产生的突变的速度以及产生突变的几率也会大大的降低，慢慢这个病毒就会局限在某一个很小的部位，要么是与我们共存，要么很难爆发起来。基本就可以说是把新冠病毒给控制住了。

Q：mRNA疫苗能否通过迅速调整序列设计，推出新的疫苗，如果推新疫苗大概要多长时间？

A：此次新冠的最大特点是序贯免疫研究透彻。从产品本身角度来讲，之前我们希望一个人接种疫苗，从安全性角度来讲，最好是接受同一公司疫苗，因为毕竟不同公司的疫苗产品质量也会有所区别，可能也会给人体免疫系统带来或多或少的影响。而这次由于新冠疫情各种疫苗推出的时间程度的时间先后的不同，所以导致接种疫苗的复杂性，包括疫苗短缺，因此序贯免疫非常重要。现在的研究结果来看，前两针抗体水平还处于中等的疫苗，在第三阶段打一个抗体质量特别好的一个疫苗，这个效果是很明显的。收益要远远大于弊端，不同厂家的疫苗的一些潜在的风险还是要小于可以获得较高的抗体保护的益处。

现阶段加强针主要选择mRNA疫苗，重组蛋白疫苗，腺病毒疫苗，前两者是有区别的，mRNA疫苗主要是推出速度较快，和灭活疫苗相比较，mRNA在人体中表达蛋白更加适应人体免疫系统，蛋白的磷酸化、现基化和人体完全一致，所表达的修饰和蛋白完整性是最理想的。重组蛋白疫苗、灭活病毒疫苗等表达体系并非人体，蛋白的空间结构会有所区别。mRNA应对突变株来说，纳米输送材料不用更换，但需要筛选人体中表达最高的密码子，同时需要对mRNA进行修饰以防降解，可供研究的点较多。

重组蛋白疫苗逻辑比较灵活，佐剂非常灵活，可以用核酸类、水包油型佐剂、小分子多肽、小分子有机化合物、脂质体、病毒体等，多种多样，给疫苗带来很大灵活性，在抗体水平取得了比mRNA更好的结果。

总结：mRNA速度更快，重组疫苗结果更具有优势。mRNA的速度是否能够应对现在病毒突变速度还有待考虑。

Q：目前的资料的信息能够评估出此病毒大概率传播力会比delta厉害，它的重症和死亡对人体的伤害这块现在能评估出来它大概是什么样的状态？

A：现阶段传播力比较快，也是一个危险的病毒，重症和死亡也会比之前更加危险。但从病毒普遍突变使用特点来看，病毒传染性增强同时自身不希望宿主增快死亡率，希望有更多的宿主。病毒传播速度快的时候死亡率会下降。但新冠较为反常，英国为例来看比较奇怪，突变感染增强也可能引起重症率增加。

Q：现在国际上好几个大的公司，包括国内有一些公司开发出了一些新冠的所谓特效药，对重症和死亡率的效果比较明显，药物开发对突变位点比较多的开发比较复杂，是不是从重症率等角度看药物会大打折扣?

A：还是要看检测的，药物靶点的开发对药物至关重要，但也要看药物靶点对整体的影响，它不是完全很简单的1+1=2结构，它其实也是像一把钥匙开一把锁的空间构象相互契合的过程，围绕配体和受体相互作用的这一个空间构建上，有一些改变，可能就会对这种契合产生比较大的影响，有的改变可能影响力就没有那么大。并不是说它一旦一突变了，我的药完全就不好使了，它发挥药效取决于后续机制如何，就是药物在前期细胞水平动物水平测试结果的改变和调整。

Q：现在主流的mRNA疫苗做下一代是不是也重新需要做三期临床试验？

A：一代疫苗和二代疫苗在审评究竟有多大的绿色通道的优势的问题。抛出新冠相关，更换抗原即需要重新走临床一二三期的流程。现阶段看新冠一二代疫苗，整个体系包括疫苗作用机制并没有太大的区别，只是把装载的mRNA序列给换了。

mRNA疫苗更快，但能否获批更多在于法规的要求，特别是三期临床这一块，三期临床时间不省，时间来讲可以说没有什么优势可言，临床试验很容易产生这样的时间差，还是要看这个国家的审评机构如何看待和评价一代疫苗二代疫苗在申报过程中的状况。

Q：病毒一般传播能力和杀伤力是成反比的，那么这个病毒传染能力这么强，是不是可以理解为它的致死率或者是危害性可能就会降低？如果它的杀伤力比较低，是不是可以说这个病毒可能就不会影响海外一些国家全体免疫的政策思路，或者说它是不是不会影响海外经济逐渐开