恒瑞交流纪要
Bobo
超短低吸的散户
2021-03-10 21:30:24
恒瑞交流纪要
出席管理层：全球研发总裁张连山、董秘刘笑含、IR田飞
时间：20210302
Q：公司研发的产品布局很全，国内的biotech跟公司的差别在于做了很多双抗，而公司在I/O双抗目前布局的不是很多，这一块的考量和后续发展预期？
A：1）公司对于双抗一直很看好，但是公司做任何事情都从基础平台开始做，很多双抗的专利已经陆续可以看到，后面预计能看到很多双抗产品的IND；
2）公司之前做细胞治疗的时候就觉得双抗是最有可能抢占CAR-T市场的产品，例如BCMA/CD3、CD20/CD3、CD19/CD3 和CD3/CD22等效果都很好，关键是双抗在肿瘤领域要突破血液瘤转向实体瘤，例如J&J C-met/EGFR双抗对于EGFR20号外显子插入突变的转移性或手术不可切除的NSCLC患者效果很好，FDA也会因此加速审批，后面就看在使用第三代TKI进行一线或二线治疗后出现疾病进展的NSCLC患者上能不能做出好的数据。
3）未来不止是双抗，乃至三抗四抗都要机理上解决临床需求，以及再好的组合也要生产出来，今后未来2~3年能看到公司有些双抗争取三抗品种陆续能给大家汇报（公司看好荣昌SLE等后续还有更多的机理可以发展，以及IL17A/F也不错）。
4）SHR1701：PD-L1/TGF-β即便存在默克雪兰诺I期失败的情况还是坚定不移去推，因为最关键可以解决PD-1耐药的问题，取得比PD-1单药更好的效果，只是现在知道可能在PD-L1高表达人群中做不到这点。
5）双抗布局要有其依据，无论技术平台还是生产方面的问题都要解决，Genetech和MacroGenics等双抗巨头都有自己的平台，中国公司很多拿现有技术来组装抗体，但是能生产出来是另外一回事（成本控制的角度也很重要）。
Q：二代HER2 ADC上临床了，后面也有一系列ADC品种，最近这块比较热，例如第一三共DS-8201和DS-1062等两个ADC都卖很贵，也创新了linker和payload，毒副作用方面明显减少。公司产品似乎没有连很多payload，为什么咱们新的ADC是二代，效果可媲美8201，这个新ADC平台做了哪些改进和突破？
A：1）其实恒瑞在ADC方面的布局很早，做的第一个bio-similar是TDM-1，公司能把赫赛汀生产出来且小分子有优势，所以做ADC很容易。
2）但问题在于公司TDM-1也做了I期，不见得比不过罗氏Kadcyla，但阿斯利康DS-8201的优势非常明显（该药去年销售超过10亿美金），因为中国医生很难接受的TDM-1引起的肝的毒性，DS-8201上市临床数据9个月PFS （对照拉帕替尼+卡培他滨)，是革命性的进步，因此公司迅速把TDM-1放弃掉，转向二代ADC；
3）公司需要一个温和但又要一个比AZ产品更强的毒素，考虑到患者的耐受性，公司经过调研得知对于DS-8201的问题在于临床使用中存在剂量可能要下调，且肺水也较厉害；
4）恒瑞的改进：1）剂量下调，突破专利，机理一样，仅做结构小修改，但是by-stand effect因此更强（意为肿瘤组织中，target为HER2+++以上患者，而肿瘤非常不均匀且很少有HER2表达，by-stand effect即毒素包进去杀死肿瘤细胞同时，还杀死周边的HER2低表达肿瘤细胞），目前进度为中国I期，美国后续也在做，不止针对HER2高表达的乳腺癌，可能后续拓展到HER2高表达的胃癌、食管癌和肠癌等；2）后续TROP2不会用这个毒素，但会用其他毒素，不同瘤种对不同机理毒素敏感程度不一样。
Q：乳腺癌一般基石类化疗用药是紫杉醇类，DS-8201完全用另外类型的毒素所以效果好，公司认为其他瘤种用其他毒素是不是也处于这个考虑，ADC目前还没有直接用在一线，因此公司是否选择用与一线化疗药不大一样机理的毒素？
A：乳腺癌用不同机理的东西会敏感，一般而言换毒素的话，即便同样的抗体都会有效性（例如Ambrx目前的数据，同样的赫赛汀在TDM-1耐药人群中有效，在DS-8201耐药的人群中照样有效），同一种毒素用久了会被打出来，而用不同的毒素可以产生不同效果，因此需要一系列毒素platform来支撑这个事情。此外，想选择特异性抗体把毒素送进去太难了，所以只能换毒素。
Q：对于HER2/Trop2等医生端是否有定量的指导原则？未来怎么在HER2高低表达里面界定TDM-1使用？
A：无论大家很了解的HER2 ++和+++，还是没有上市的trop2、claudin18.2等等，标准都是从美国来的，用转化医学变成中国的。另外ADC并非不能成为一线治疗，例如HER2阳性乳腺癌，辅助治疗用TDM-1，其抗体和毒素都可以往前推到一线，只是还需要一些时间，ADC后续也可以跟免疫治疗形成组合。
Q：公司长期来看是否会开展新的平台？之前集中在小分子和大分子，后面的新东西例如mRNA平台、肿瘤疫苗等等是否考虑？
A：都在做，mRNA主要从neoantigen开始着手，目前主流公司估值高主要是COVID-19的推动。公司对治疗型疫苗很感兴趣，也认为mRNA做预防性疫苗也很有前景，必须以开放的心态来看这些东西，但也要根据资金的情况来做。公司近期和璎黎的合作拿了PI3Kδ权益也是受到市场认可，希望实现多方互利共赢。
Q：Neoantigen应该只能做individualized的东西，对公司的研发要求是不是还是很高的？
A：如果做neoantigen，最初从单个人做，后面把常见的新生抗原组合起来。
Q：CDK4/6目前的仿制药在研比较多，公司产品批出来以后的竞争策略？
A：1）Pfizer Ibrance美国专利延长了1000多天，但是在中国拿不到专利链接。现在国家层面很重视专利链接，公司也在提意见；
2）CDK4/6之间差异较大，恒瑞大概是第四个上市的产品（前面有AZ/再鼎/礼来），公司品种结构上跟辉瑞更像，临床上做的时候其他厂家数据已经出了，PFS都差不多10-12个月，唯一差别在血液毒性上（临床上有竞争者拿美国原剂量做，患者因此感染后死亡的）。恒瑞做这个产品比较耐心，除了效果外很重视安全性，剂量反复尝试，整个试验都是在中国人群做的，有效性安全性是比竞争者好的（竞争厂家绝大多数是海外的样本）。
Q：了解到礼来Verzenio是当前唯一的在高危HR+/HER2-早期乳腺癌患者中将癌症复发风险显著降低的CDK4/6？
A：很多厂家都在研发，目前很常布局新辅助、辅助和维持。Pfizer的维持没有做出来，但礼来做出来了，主要是需要在高危人群上才能做的出来。
Q：PARP抑制剂现在在美国开展了III期，这个药未来在中国和全球空间多大？
A：
1）空间预计很大，关键在于临床需求，PARP研发要点在于控制好血液毒性和血小板下降，该产品中国和美国做的不是一样的适应症；
2）首先美国PARP抑制剂有四个，且前列腺癌是美国的大瘤种，这个会是值得尝试的大临床，FDA已经批准该方案；
3）公司在海外临床团队建设上做了很多努力，现在愿意多花钱打磨队伍。如果考虑后续和MNC合作，公司产品还是需要有较好的数据。
Q：PD-L1/TGF-β方面公司会优先考虑推胰腺癌的适应症还是NSCLC？
A：1）PD-1目前大部分临床做完，希望后续加强销售收回成本支撑后面的研发，PD-L1/TGF-β这块有充分时间探索看在哪个瘤种更好。
2）胰腺癌首先没有很好的治疗手段，而TGFβ可能可以抑制纤维化；但是NSCLC这块大患者池公司绝不会放弃（例如GSK和默克雪兰诺赌这个药就是为了争取Keytruda的市场）；
3）公司的思路是针对PD-1耐药的人群，可能后续通过combo来做，例如I期拓展期间可以发现更多信号，来做一些更加拟性的尝试。
Q：法米替尼最开始临床停和启动的原因？
A：临床上常见的黄金组合有：1）免疫治疗+化疗治疗一线NSCLC和鳞癌，不管PD-L1表达量都有效；2）PD-1+阿帕替尼和索拉非尼做对照，在肝癌上不仅提高应答率有很好的延长生存期。而法米替尼和阿帕替尼虽然都是VEGF，但相比之下法米的活性不如阿帕替尼高。公司也在做很多探索，近期子宫癌的数据发表了，PD-1+法米替尼很好，当然此前做了个III期肠癌，PFS有点改善，但是OS改善不是很长（还是因为对照组很容易使用当时更新的药，例如当时已经上市的阿帕替尼，因此VEGF单药做成很长的OS是很难的）。
Q：公司海外临床和销售的布局和改善情况？
A：销售：1）公司仿制药方面取得了一些成就；2）新药方面，公司从去年开始加大海外临床投资，海外团队今年年底预计架起来100多人临床团队，从产品品种来看，澳洲+美国的临床数量非常多。
Q：PD-L1/TGF-β这块默克雪兰诺很激进导致失败，未来的研发策略如何？还会把它看成重磅品种吗？未来还是做耐药吗？未来主要考虑什么瘤种？
A：1）PD-1一般比起PD-L1效果更强，但是太强容易导致免疫性心肌炎等或致死；2）肿瘤治疗趋势在前移，移到新辅助和辅助的赛道，和化疗会有组合可能需要软一点的东西，例如在维持的阶段可能PD-L1更好些；3）因此需要积极探索更多的信号，找出PD-L1/TGF-β究竟在临床上会不会产生更多的优势，公司尚未放弃这个产品，且不会仅限于默克雪兰诺做的好的胆管癌和宫颈癌。
Q：IL-2的产品为什么用PEG修饰，不做功能性抗体？
A：PEG修饰多肽可去掉活性（和NKTR-214有所区别），是否用白蛋白技术影响不大，只是个延长PK的功能，实际如果用白蛋白化的半衰期更长。因为是个广谱的药品，不是PK越长越好，否则患者受不了。
Q：恒瑞自建海外多人的临床团队和用海外CRO的差别，是否涉及政策风险？
A：和CRO谈的时候可能不是他们的头部客户，所以实际进度偏慢，公司自己搭建operation team，尽可能自己做。
Q：糖尿病、眼科和免疫未来2~3年大品种？
A：免疫等产品还需要些时间，干眼病新品SHR8028在中国开启III期临床，如海外获批有助于促进国内获批进度。
Q：海外有前景的品种？
A：走小病种路线：PD-1+阿帕肝癌，吡咯HER2突变的NSCLC（仅占4%NSCLC病人），
公司认识到有临床和市场需求，主要锻造自己的能力，当然做的越前风险就越大。
Q：PD-1这些竞争厂商纷纷把PD-1 license out，恒瑞还有机会吗？
A：海外公司需要这些国内的PD-1品种主要是因为有combo需求，竞争依旧激烈，事实上 license out也不是特别看好商业化前景。
Q：公司转化医学中心的进展？
A：目前地拿下来了，名字是转化医学中心，但实际是研发中心（张江），目前项目越前沿数目越多。
Q：公司CD47分子（SHR-1603）其实比较早就进入了临床，但一直没有进展，20年中期看到了公司PD-L1与CD47双抗的专利，请问我们CD47分子的设计上有什么独到之处嘛？是如何考虑这个双抗分子的？
A：CD47这个靶点我们很看好。Imab比较幸运，分子没有血细胞的毒性。CD47我们认为仍旧值得做，原研药物的专利壁垒很难突破，因为Imab连给药方式都申请了专利，所以我们转换了视角，选择SIRPγ，并用PD-L1去靶向。现在只是理论上的设计，未来还需要在动物和临床上去验证。我认为CD47只在血液瘤中成功是不够的，未来如果能在肠癌里面能取得进展更好，至于未来CD47是否能够获得优于PD-(L)1的市场表现，还需要等待检验。
Q：我们这两年已经上市或即将上市的一些产品（Parp、CDK46、JAK1等），同靶点药物其他企业也有布局，并且相关专利在23-25年会陆续到期，您如何看待同靶点药物在当下医保局政策下的销售情况，Me too产品会出现类集采的竞争嘛？当前的政策对Me too类产品的价格并不友好？
A：这种情况确实有可能出现（医保降低成本），也是潜在的风险因素。我们看到托法替尼上市后的4期临床结果不理想，但其仍然创了超20亿美金的销售额。如果有新一代的疗效安全性更好的Jak1抑制剂出现，医保局也会给予相应的价值评估。如果医保局将所有治疗RA的药物放在一起，不管机理的差异，副作用情况是否相同，也不搞清楚Jak3的burden是什么，Jak1的优势是什么，这是不明智的（Lilly的Jak1仍旧享有专利）。所以对于企业需要做出临床上的差异化，并且阐述清楚这是不同的东西。如果真正有临床效果的药不进医保，对于患者也是不负责任的（eg：CDK46当前月化费用2W，因为没有竞争产品）。
Q：公司Parp抑制剂的一线维持治疗开了2个3期临床（考虑BRCA1/2突变以及与阿帕替尼联用），从尼拉帕利单药在非BRCA1/2突变的结果来看效果也是不错的，我们为什么要同时开2个一线维持治疗的3期临床呢？
A：其实不论哪个化合物对于非BRC突变都是有效果的，只不过效果较差，我们也会做这部分人群，但是会做分层。我们为什么要加阿帕替尼，海外临床试验经常把Avastin也加在里面，因为VEGFR对卵巢癌也是敏感的，Parp的前提是患者对铂类药物敏感，临床上是要用铂治疗6个月内进展的患者。作为维持适应症，铂至少需要PR或SD，而维持试验做得好的话PFS可以达到50多个月，阿帕加上去是针对铂不敏感的患者。类似试验国外也做过二期，效果不错。
Q：尼拉帕利在一线非BRC突变上会有很大优势吗？
A：这一临床我们也在开展，为了保险还会做分层。可以看到尼拉帕利毒性很大，在临床中60%的患者下调了剂量，但是剂量下调对效果也会有影响。尼拉帕利是第一个完成全球性注册的，但也是毒性比较大的药物（其实是因用量过大而带来毒性）。
Q：关于license out，PD-1这个产品在海外还是有需求的，国内后来做fast follow的品种未来是否有license out的潜力，能否在不考虑人种族差异的情况下使用中国数据实现海外上市？
A：百济的PD-1在海外有很多数据，信达当下以国内数据为主，肯定需要进一步补充国外数据。FDA很认可中国的数据（中国加入了ICH），所以license out的关键是卖给谁，基于价格和对方的市场能力，有更多的数据才能有更大的市场价值。FDA只要求有足够量的海外数据就可以（PD-1+阿帕替尼研究要求有15%的西方人数据），研发成本是可控的。
Q：信达的模式未来是否可复制？即中国数据加人群差异证据即可申请FDA。
A：希望未来能如此，可以有效减少研发资源的浪费。
Q：对于前沿靶点，未来研发策略是否全球同步开展临床？以及CRO的选择是什么？如果未来进行全球性临床试验是否依赖CRO？
A：大部分会全球开展。目前CRO不是药明，就是Covance。我们有自己的质量系统，能自己完成就不会借助CRO。公司内部的operation团队能在时间和自由度上给予更多的优势。对于全球项目，我们正在建立自己的全球临床研发团队，但目前还依赖CRO。对自己团队的临床项目完成质量抱有足够的信心，这是企业研发的生命线。
Q：双抗license in是否会考虑成熟产品？购买平台还是产品？
A：引进内部没有的项目，哪怕内部有，如果这个项目更成熟，也会考虑，这是公司策略的部署。行业态势决定项目总会被人买走，而如果已经有了就没必要再购买，产品线的管理公司很下功夫。优先看中国权益。选择购买产品，平台可以通过委托实现合作。
Q：创新药的开发模式未来是否会以信达模式为主（中国数据申报世界）？
A：个人认为还是以海内外共同开发为主。利用更多的中国临床资源帮助降低开发成本，任何时候中国企业都要考虑成本。尽管目前恒瑞的研发投入销售额占比已经接近跨国药企，但销售额和跨国药企相比目前还有巨大差距，研发投入的绝对数值无法比拟跨国药企。
Q：今明两年是否还是会维持一个比较高的增长？
A：内部制定了比较高的目标，因为产品开始执行新的价格。
Q：现在PD-1大约3000的价格属于基层医院可接受范围，药品入院情况如何？
A：目前还没有那么快入院，还没拿到具体数据。
Q：从销售模式上来看，对于县级医院，院外药房销售模式是否普遍？
A：各地情况不同。去年进医保的产品很少，院外销售就多，今年进入医保后院内市场会占大头。
Q：1177（康方），君实-AZ的联合会造成什么影响？
A：君实联合AZ和从前仿制药的竞争格局相似，产品和团队都相差不大，没有特殊的竞争情况。君实-AZ一个缺团队，一个缺产品，相互结合各取所需比较成功。相比君实-AZ，1177带来的竞争影响更小因为还要进医保，速度已经慢了。
Q：PD-1的降价会带来用药周期的延长吗？
A：应该会看到延迟，价格比较敏感。一年几万的花销目前市场压力较大。
Q：公司现在采用不锈钢的方式生产，生产成本大概在什么水平？
A：生产成本占收入占比不大，培养基还在优化，以前有进口的产品，现在自产为主。
Q：今年1Q的销售情况？
A：今年1Q和去年4Q环比情况差不多。
Q：集采之后与司太立的销售合作如何进行？
A：原来合同没有解决的问题需要重新协商，已经签了的协议要继续执行。
Q：PD-1+法米替尼拿到了国内CDE的突破性疗法，是否有更多想法？比如争取美国机会。
A：暂时只在国内。
Q：公司销售团队情况？
A：PD-1团队2000人，其他线人数不多。肿瘤目前主要是PD-1，阿帕等，PD-1分南北区。从前每个销售负责7-8个产品，目前现在每人只负责卖1-2个产品，PD-1考核目标只有本团队承担。慢病事业部细分有OTC，输液，慢病、镇痛。
Q：AZ有几千人的基层团队，我们基层市场销售团队人数有多少？
A：没有进行过细分的拆算，PD-1总共是2000人，但随着医保降价，未来三四线城市也会起来。公司还有市场和医学人员，市场准入和医学的团队是独立的，500-600人。
Q：中央市场部如何对肿瘤药物和其他创新药物的营销发挥作用
A：依靠上市后临床试验，支持对医院的交流和培训。中央市场部和临床研发是分开的。
Q：CAR-T（源正）项目的去留？
A：技术有差异，源正还会继续做。
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