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变异毒株B.1.1.529解读

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中线波段的公社达人

2021-11-27 22:08:32

11月24日，世界卫生组织官网登记了一种新的变异病毒“B.1.1.529”，并且于11月26召开紧急会议讨论是否需上调该变异株等级至“感兴趣的变异株”（与之前首发于英国的alpha、南非的beta、巴西的gamma、印度的delta同级别）。

为什么这个变异株受到特别关注？
1.变异程度极大，可能导致原先感染/接种产生抗体无效、传播力、感染力增强：该变异株关键结构S蛋白上共出现了32个氨基酸位点变异，而delta株仅约10个位点变异。
2.极速挤占delta株生存空间，且已于三大洲发现病例：首先发现于非洲南部的博茨瓦纳，并扩散至南非（在该国直线占领delta株比例）、中国香港、以色列、比利时等地。
3.免疫逃逸可能非常严重，或出现“血清分型”：可能对现有所有疫苗、中和抗体、感染获得免疫出现较严重影响，如少数病例中已观察到近期接种完3针辉瑞疫苗的突破感染。

新冠病毒发生突变的原因：
1.RNA的依托性比DNA较强，所以在复制的过程中更容易产生突变，而且这个病毒也能够通过这种突变的快速的进行适应和进化。
2.免疫缺陷人群感染后会加速病毒的侵染，就像艾滋病的患者，例如艾滋病的患者体内免疫系统的能力很低下，病毒在体内的感染时间就会更加的延长，体质刚性水平低，也容易诱发这种突变的产生。在艾滋病患者中，如果发生突变本身就容易造成加速病毒变异。
3.引入动物宿主后发生突变。
4.免疫压力诱导的产生突变。

病毒特点：
1.南非新冠病毒突变位点较多。
2.主要在H655Y和N679K以及P681H上的三个突变组合。所处的位点位置主要分布在弗林酶切位点上，此酶切位点位于新冠病毒的测出S蛋白的 S1亚基，S2亚基中间连接处，也就是说通过弗林酶把S1S2亚基从中间切开之后，S2就可以展现出它能够帮助病毒进入人体肺细胞的能力和水平，因此酶切位点发生突变，会极大的增强病毒的感染性的。
3.RBD和NTD结构上也有很多突变，RBD和NTD共同组成S1亚基，RBD是攻击人体肺细胞的毒性因子，这两个位置发生突变会和免疫以及增强病毒的感染力具有相关性。
4.Nsp6蛋白上的105和107存在一个缺失突变，此位置比较靠前，处于NTD区域，属于非结构蛋白，一般认为可能会跟对干扰素的抑制存在相关性，干扰素抑制也是病毒免疫逃逸的一个主要武器，病毒进入机体之后激发人体的免疫引导，其中在细胞免疫应答水平来说，产生的一个主要细胞因子就是干扰素，血糖水平很高时对病毒的清除能力很强。若干扰功能水平低下，那么这个病毒就不太容易受到免疫系统的攻击。因此病毒往往通过它改变氨基酸的位点来降低体内产生干扰素的水平，这样也就产生了免疫逃逸的能力。
5.发现核衣壳蛋白也发生了相应的突变，与alpha、gamma、lambda类似，被认为也有可能会增强感染力。
6.免疫逃逸的影响来看，有可能会引起干扰素降低，以及它在NTD区域有突变造成免疫逃逸错误，但是目前还没有一个明确的说法或者明确的机制解释如何产生免疫逃逸的。对于免疫逃逸，我们会重点关注在RBD的十大氨基酸位点突变可能会对免疫逃逸的影响。之前主要担心RBD区域的突变带对免疫逃逸以及影响抗体的综合水平。此次南非新突变株的突变位点是否真正能够造成免疫逃逸，还是不确定，可以拿现有的疫苗，比如现在研究的一代疫苗、二代疫苗，在小鼠中用这个病毒检测一下我们现有疫苗产生的抗体对南非现在新的突突变株的综合能力到底怎么样，可以在动物实验，或者用疫苗免疫消除以后产生的免疫血清综合来看一下。
7.新冠病毒不像流感病毒，很容易变成一个新的型和新的株出来，流感病毒有8段mRNA，彼此不相同，两种不同的流感病毒同时侵染可以通过自由组合产生新的流感病毒，新冠病毒好在目前只发现一段RNA，基本没有撼动免疫原性。用疫苗的策略来应对还是可以的，除非新冠病毒突变的完全面目全非。
8.突变株主要是两个趋势，一个是感染性增强，另外一个是免疫原性增强。突变效应是有时间和土壤的，易感人群是病毒突变的主要的土壤。接种疫苗还不能够实现全民接种的人群是易感人群，比如说在亚非拉这种接种率比较低的国家，这个是给这个病毒增加了很大的土壤。同时长期没有疫苗接种，那么这个病毒可以长期在人体中适应，然后去产生突变，给了时间和温床。

WHO对新病毒株定位：
目前来看此南非毒株属于WHO的VUM名单，属于监控中的一个变异株水平。但由于氨基酸突变过多，传染性有明显的增强，在免疫缺陷人群中产生的病毒变异会加速变异的，应该受到高度重视。
WTO在第一等级上，VOC即重点工作变种上，主要是通过传播性增强，临床表现增加或者变化，或者是导致康复性血清综合作用的降低，以及治疗方法和疫苗的有效性降低来判断列为 VOC级别，B1.1.529目前还处于第二级别。

防疫防控措施：
WHO在研究如何防控，也很关心。对于呼吸道传染疾病，最重要是要做到带口罩和勤洗手，避免病毒在体内的蓄积，因为传播的再强，也要达到一定的浓度，达到一定的病毒量之后，才能够对人体攻击和致病。要尽量的减少接触病毒，以及尽量清除掉病毒。
有些国家，类似于像英国新加坡等，包括美国等已经在逐步的开放。对于他们来讲不像我们国家防控中这么严格，因此在防控的体系上针对新的南非病毒还是要有所重视，比如说从航班重视的控制上，以及包括整个隔离还是要有一些措施考虑的。

Q：B11529有50个突变，32个刺突蛋白，更多突变是否代表传染性更强？
A：突变位点越越多给我们带来的风险会越大，从S蛋白全长来看还是有一些其他位点相对不太重要的一些突变的，因此还是需要重点关注在RBD等位置上的突变。
从疫苗的角度来考虑更关注S1上面的突变，整个图来看突变位点遍布了s1到s2，每个突变位点都去考察，可能还是一个比较难的事情，毕竟每一个氨基酸突变与免疫逃逸相关的研究还没有那么透彻，还是更主要看RBD上面的突变和此次南非突变株上面的相关性如何。另外要看RBD上产生新的突变是否也会影响免疫逃逸。
检测疫苗抗体，有一种比较常规的手段，假病毒综合的方法，也是WTO所推荐的一个新标准方法，可以通过制备南非突变株这种假病毒，用他们来跟我们的疫苗产生的血清的去综合，看综合能力如何。如果综合能力比较强，可以认为假病毒大部分都被疫苗所产生的血清所综合掉，之后可以把综合的复合物产物再去转染一种我们可以监测到的挂上荧光蛋白实现监测的细胞，通过这个信号就可以看到对南非病毒的综合能力。
一代疫苗有对于这种突变特别多的病毒作用可能是比较有限的。因为一代疫苗基本上连免疫逃逸都没有考虑，那时候还没有突变，都是针对病毒的野生型来做的，二代疫苗基本都要考虑免疫逃逸位点的，感染性增强等都加以考虑，所以说无论是针对南非株，还是针对印度株，二代疫苗都要考虑，这样的疫苗可以看一下子，是否针对南非株有保护作用。
疫苗本身的质量也非常关键，病毒不可能百分之百逃逸，只会让综合抗体的水平有一定程度的下降。比如说针对野生型设计的mRNA疫苗，打到体内之后，如果产生抗体水平是1000，遇到变异株，它抗体水平就要打折扣变成400。针对南非株来讲可能会变得更低。如果在对二代疫苗进行设计，使用合适的佐剂，提升疫苗质量，抗体水平可以达到3000以上，针对这种突变株即使是它有一定程度的下降，对病毒依旧有足够清除能力和对人体的保护率，也是一个策略。
应对疫苗的策略是可以的，但是药物来讲可能要稍微复杂一点，因为药物主要是解决感染力的问题，不是通过免疫学机制来清除，突变很可能就导致药物的靶点就发生了改变，导致药物的疗效出现下降，药物对病毒的突变相对可能会更敏感一些，因为药物主要就是根据氨基酸结构特点来设计的，氨基酸有不同的基团的，比如苯丙氨酸它一旦变成一个小的丙氨酸没有环，这个结构差的很大，所以说可能药物上受的影响要多一些。
现阶段策略还是跟疫苗接种和疫苗的有效保护有关，对病毒即使不是完全保护，有一定程度保护，也不至于像这种类似于完全不设防的状态，病毒在人体内存在的空间就越来越小，存在的时间越来越短，那么它产生的突变的速度以及产生突变的几率也会大大的降低，慢慢这个病毒就会局限在某一个很小的部位，要么是与我们共存，要么很难爆发起来。基本就可以说是把新冠病毒给控制住了。

Q：mRNA疫苗能否通过迅速调整序列设计，推出新的疫苗，如果推新疫苗大概要多长时间？
A：此次新冠的最大特点是序贯免疫研究透彻。从产品本身角度来讲，之前我们希望一个人接种疫苗，从安全性角度来讲，最好是接受同一公司疫苗，因为毕竟不同公司的疫苗产品质量也会有所区别，可能也会给人体免疫系统带来或多或少的影响。而这次由于新冠疫情各种疫苗推出的时间程度的时间先后的不同，所以导致接种疫苗的复杂性，包括疫苗短缺，因此序贯免疫非常重要。现在的研究结果来看，前两针抗体水平还处于中等的疫苗，在第三阶段打一个抗体质量特别好的一个疫苗，这个效果是很明显的。收益要远远大于弊端，不同厂家的疫苗的一些潜在的风险还是要小于可以获得较高的抗体保护的益处。
现阶段加强针主要选择mRNA疫苗，重组蛋白疫苗，腺病毒疫苗，前两者是有区别的，mRNA疫苗主要是推出速度较快，和灭活疫苗相比较，mRNA在人体中表达蛋白更加适应人体免疫系统，蛋白的磷酸化、现基化和人体完全一致，所表达的修饰和蛋白完整性是最理想的。重组蛋白疫苗、灭活病毒疫苗等表达体系并非人体，蛋白的空间结构会有所区别。mRNA应对突变株来说，纳米输送材料不用更换，但需要筛选人体中表达最高的密码子，同时需要对mRNA进行修饰以防降解，可供研究的点较多。
重组蛋白疫苗逻辑比较灵活，佐剂非常灵活，可以用核酸类、水包油型佐剂、小分子多肽、小分子有机化合物、脂质体、病毒体等，多种多样，给疫苗带来很大灵活性，在抗体水平取得了比mRNA更好的结果。
总结：mRNA速度更快，重组疫苗结果更具有优势。mRNA的速度是否能够应对现在病毒突变速度还有待考虑。

Q：目前的资料的信息能够评估出此病毒大概率传播力会比delta厉害，它的重症和死亡对人体的伤害这块现在能评估出来它大概是什么样的状态？
A：现阶段传播力比较快，也是一个危险的病毒，重症和死亡也会比之前更加危险。但从病毒普遍突变使用特点来看，病毒传染性增强同时自身不希望宿主增快死亡率，希望有更多的宿主。病毒传播速度快的时候死亡率会下降。但新冠较为反常，英国为例来看比较奇怪，突变感染增强也可能引起重症率增加。

Q：现在国际上好几个大的公司，包括国内有一些公司开发出了一些新冠的所谓特效药，对重症和死亡率的效果比较明显，药物开发对突变位点比较多的开发比较复杂，是不是从重症率等角度看药物会大打折扣?
A：还是要看检测的，药物靶点的开发对药物至关重要，但也要看药物靶点对整体的影响，它不是完全很简单的1+1=2结构，它其实也是像一把钥匙开一把锁的空间构象相互契合的过程，围绕配体和受体相互作用的这一个空间构建上，有一些改变，可能就会对这种契合产生比较大的影响，有的改变可能影响力就没有那么大。并不是说它一旦一突变了，我的药完全就不好使了，它发挥药效取决于后续机制如何，就是药物在前期细胞水平动物水平测试结果的改变和调整。

Q：现在主流的mRNA疫苗做下一代是不是也重新需要做三期临床试验？
A：一代疫苗和二代疫苗在审评究竟有多大的绿色通道的优势的问题。抛出新冠相关，更换抗原即需要重新走临床一二三期的流程。现阶段看新冠一二代疫苗，整个体系包括疫苗作用机制并没有太大的区别，只是把装载的mRNA序列给换了。
mRNA疫苗更快，但能否获批更多在于法规的要求，特别是三期临床这一块，三期临床时间不省，时间来讲可以说没有什么优势可言，临床试验很容易产生这样的时间差，还是要看这个国家的审评机构如何看待和评价一代疫苗二代疫苗在申报过程中的状况。

Q：病毒一般传播能力和杀伤力是成反比的，那么这个病毒传染能力这么强，是不是可以理解为它的致死率或者是危害性可能就会降低？如果它的杀伤力比较低，是不是可以说这个病毒可能就不会影响海外一些国家全体免疫的政策思路，或者说它是不是不会影响海外经济逐渐开放的趋势？
A：海外对于病毒整个的开放是一个综合考量的结果。因为也相关的药物、疫苗有了，即使打了疫苗可能对突变株不管用，也能够极大的降低重症率和住院率，危险没那么大。南非突变株是产生在艾滋病患者里头，艾滋病患者体内免疫力较低，可能产生很厉害的突变株，但打疫苗还是有一个极大程度的保护作用的。新突变株只是传播性变强，打过疫苗的感染并不会太大受影响。
各国的政策都是在经济和防疫上的平衡点，现在还没达到VOC那个水平，只是VUM，各国的防疫要看各自的态度，南非来讲会产生区别对待。

Q：关于血清分型跟ADE的说法，这种新的毒株是不是更容易出现ADE效应？ADE有哪些充要条件。
A：病毒感染之后能够出现ADE，很大程度跟疫苗的效果是有关系的，注入疫苗之后我们肯定会产生抗体，抗体保护我们免受病毒的感染，打了疫苗之后体内已经有抗体了，病毒在进入体内之后抗体要上去把这个病毒给抓住，抓住完之后它就会给的免疫系统一个信号，然后吸引很多其他的免疫粘性因子，包括一些免疫的清除细胞等，然后产生一系列的反应，相当于利用免疫系统的其他的一些细胞和功能，把整个连抗体带病毒复合物一起给它清除掉，就把这个病毒抵御在我们身体之外。但是这个是在正常的情况下，抗体水平足够的情况下，抗体质量足够好。但另外还有一种情况就是我的抗体是一些老弱病残的士兵，就是说抗体的质量可能不高，虽然能够抓住这些病毒，但是动员这些免疫应答能力不够，没有后续的一个机制来把清除掉，这时候面临着另外一个问题，抗体结合完之后把整个复合物就整个吞到T细胞里头去，把这个病毒给它引到细胞里面去，这个病毒在细胞里就可以利用这个细胞中的蛋白质的加工机器去表达蛋白，相当于说给个病病毒提供了温床。反而通过抗体更方便的把这个病毒介绍到细胞中去，这种介导更加方便。
核心是疫苗产生抗体水平不够。现阶段没有出现这类问题，原来大多是灭活疫苗的问题，抗原在灭火的过程中会造成损失，目前应对方案中产生这种情况的可能性比较小。
一代疫苗设计完全是针对2020年的武汉野生型的来设计的，现阶段突变逐渐增多，抗体的免疫原性依旧很好。

Q：今天看到默克的之前的口服新冠药物有效率保护率从50%降到了30%，这种跟病毒的变异会有关系吗？
A：会的，新冠病毒的药物要么是抗体，要不就是我们传统理解意义上的药物，药物针对新冠病毒的靶点其实看它的空间构象，两个空间构象契合之后才能很好识别，不能很好识别这个药物就脱靶，或者说就会有副作用或者是无效，所以说如何识识别很关键。这个病毒有了这么多突变，很容易导致病毒表面蛋白这种空间构想会发生一定程度的变化，进而可能会严重到氨基酸突变了，氨基酸上的糖可能也有变化，因为新冠病毒是糖蛋白，它蛋白上是挂很多糖的，一般它都是以N糖和O糖为主，如果你氨基酸变了，空间构象的变化，很可能会导致药物的跟它的识别能力和亲和能力下降，所以会导致药物效率的下降，是有可能的。

Q：这种变异毒株的这种插入性突变，是值得警惕的吗。
A：病毒会有插入性、缺失性的突变，都是有可能的，但整体上还是要看综合活性的影响，重要性还是要看具体机理的影响。

Q：在网络上看到一些传言，说新冠不仅仅ACE2一个感染通道，也不仅仅是s蛋白一个载体，然后说mRNA设计是错的，怎么看这个问题？
A：最起码从疫苗的免疫学机理来讲，是不太合理的一种说法。我们可以多方的证据来证明新冠病毒s结合在ACE2上面。
美国辉瑞疫苗有一个副作用，会引起青少年的心肌炎，越年轻的越容易得，一般都是在打完第二针之后，然后在3~4天内往往就会发生轻度的心肌炎，虽然心肌炎可能比例不大，同时也可以看到了现成的疫苗，会引起血栓性的疾病的变化。为什么会产生这样的现象，是因为mRNA疫苗靶点新冠病毒S蛋白，但是S蛋白攻击的受体恰恰就是ACE2，是血管上的一个受体，分布在心脏中最丰富。可以作证相关验证。S蛋白是最为合理的抗原设计。
病毒在细胞里作用其实就是不断的增殖产生新的病毒，然后在细胞中释放出来，之所以它会引起这么严重是因为它在肺细胞中复制的越来越多，然后导致免疫系统信号越来越强，也就是说跟他的战斗越来越激烈，最后免疫系统要清除这种的进入细胞内的病毒就不能靠抗体了，抗体不能进到细胞里头去，它不能进细胞膜，这就要靠细胞免疫。在肺细胞里头引起细胞因子风暴，把敌人跟自己肺组织一起摧毁，或者说导致了肺组织呈撕裂性、毁灭性的这种病理性的改变，是病毒引起的最致命的作用，不是说病毒自己会产生什么毒素。

Q：S蛋白有1200多个氨基酸，突变的好像是有30多个，这个数量级对总数来说会引起整个疫苗失效的可能性不大。结论就是现有的疫苗，包括尤其是二代的还是有作用的，结论可以肯定？
A：差不多可以这样，其实这1200氨基酸来说，大多数来说都影响不大，还是要看到关键位点，关键位点主要就是两点，一个是感染性的变化，一个是综合活性的变化。

Q：之前有些疫苗就是用了RBD的一个序列，可能更保守，30多个突变里面有在这一段序列的氨基酸吗？
A：有的。很多都在RBD区，考虑的是抗原可能更加有效，在人体内产生抗体效率是最高的。

Q：综合抗体怎么看？就对这种突变株来说。
A：综合抗体活性影响是我们最关注的，因为设计疫苗的时候，肯定不是针对突变株设计的。如果说1000个抗体单位是有足够保护能力，那么仅仅产生1000个单位的抗体，最好是让他产生3000或者5000，那么这个时候来讲，针对这种突变株，它的综合抗体能力即使下降三分之一，依然能够达到1000保护率的是最好的。

Q：产品会不会因为新出现的病毒，突变刚好是它靶向的位点，导致失效了的可能性大吗？因为它毕竟是一个氨基酸构象还比较大，他不是一个小基团是吧？我们做研究的时候怎么去判断，比如说它抗体可能一些数据，我们也并不知道它靶向了到底哪一个位点是关键的位点，但是我们不知道综合抗体靶向的点位是不是关键点位？
A：看是否处于免疫逃逸位点，或者一个位点突变能够导致抗体水平的一个变化，也可以认为它是免疫逃逸的位点。现在认为新冠病毒变异，特别是RBD区域的安全发生变异之后，与其他种类的病毒相比，变化并不大。和其他病毒相比相对更简单。

Q：如果把综合抗体和默沙东的药和辉瑞的药排个序，从专业角度上怎么排序？
A：从疫苗防疫角度来讲，我认为综合抗体是会排在前面的，但是从治疗角度来讲，综合抗体是不行的，之前大家研究了很多，应急一下还可以，但是从治疗角度来讲，肯定还是他们那些药物来讲，他们无论从靶点还是机制上来讲，会更好一些。只能从大框来看是不是免疫逃逸，更深入可以看能不能影响糖精化，比如说这块本来是个n糖的位点，突变了，可以预测它会结构上有个很大的一个改变，但是至于说对药物效果来讲，最直接拿药物直接来测试一下。举例来说，手足口病的病毒在中国爆发了之后，广东的和河南的包括辽宁的可能都不一样，作为疫苗不可能只做把每一种病毒都做出疫苗出来，只能做一个疫苗，这种光谱性的疫苗，把这几种病毒争取都给它涵盖进去，都给它防住。

Q：辉瑞和默沙东，你把综合抗体排在前面，觉得综合抗体可能更好，但接着说综合抗体的治疗效果不好，这两个结论应该是比较矛盾的，如果综合抗力不好，我们从药物的角度上来说，应该把它排在后面，好像有点矛盾。
A：我从预防角度来讲，综合抗体是排在前头的，但从治疗角度来讲，现在看综合抗体是不如研究药物的。

Q：现在有一种疗法是把血浆提取出来，然后免疫球蛋白去打？
A：这个就是所谓康复者患者血清，这是最初想到的办法，最开始应对疫情没有药物可用的时候，第一个想到的就是这个办法，包括当年因为SARS病毒的时候，也是用办应对这个办法。这个是最直接的，这种疗法还是有很多缺点，首先你抗体血清是个混合物，比如很多其他的成分，其次康复者的血清的水平也是参差不齐的。新冠在体内感染者它是存在一个特点，衰减的特别快，所以什么时候采集康复患者血清，然后采集的水平怎么样，这个都不是太好控制，所以说用它来治疗，很难做到疗效的可控，就是说很难做到这一点，所以说这是一个最初的想法。

Q：如果我们把综合抗体和康复的血清比较还是综合抗体更优，可以这么理解吗？
A：从治疗上来讲，不能说综合抗体更有治疗上来讲还是药物。跟康复血清综合抗体是更优的。

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