一，病毒、新冠病毒及其复制策略 病毒是一种非细胞的、入侵宿主细胞才能繁殖的简单的生命形态，仅含有核糖核酸RNA、脱氧核糖核酸DNA二者之一以存放遗传物质，相应地把病毒分为DNA病毒和RNA病毒两类。病毒不含RNA聚合酶不能独立繁殖，须利用宿主细胞内的RNA聚合酶以复制的方式增殖。常见的RNA病毒包括艾滋病病毒、丙型肝炎病毒、乙型脑炎病毒、流感病毒、埃博拉病毒、冠状病毒等。冠状病毒有新冠病毒SARS-CoV-2、HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV（引发重症急性呼吸综合征）、MERS-CoV（引发中东呼吸综合征）七种，其囊膜、基因组为线性单股正链，是区别于其他RNA病毒的主要特性。新冠病毒、艾滋病毒的复制策略较为典型。新冠病毒与宿主细胞结合并注入遗传物质，直接表达宿主的RNA聚合酶完成复制；艾滋病毒属于逆转录病毒，包含逆转录酶和整合酶，与宿主细胞融合后合成双链DNA，并整合至宿主细胞的染色体DNA上，随宿主细胞分裂而复制；二者的复制差异使得艾滋病毒更难清除。 

二，理解新冠疫苗、药物开发策略及其挑战 人类以疫苗抗击RNA病毒没有全军覆没，其中乙型脑炎灭活减毒疫苗是最成功的，其次是保护期一年半载的四价裂解流感疫苗，但是对冠状病毒有效的疫苗还没有较成功的案例。科学家从不同角度描述新冠病毒的特性，均可构成疫苗和药物的开发策略。新冠病毒入侵宿主细胞能够表达29种蛋白质，其中16种非结构蛋白、4种结构蛋白和9种辅助蛋白，非结构蛋白与复制有关，结构蛋白中的刺突（Spike）蛋白即S蛋白是与宿主细胞融合的关键；新冠病毒的遗传物质是核糖核酸RNA，需要表达宿主细胞的RNA聚合酶才能复制繁衍；新冠病毒的整个病毒、外形、裂解片断、基因片段等等。全球四五条技术路线的新冠疫苗上市已一年有余，不幸的是，病毒突破疫苗建立的免疫屏障已成常态，若干国家的死亡人数已超去年，说明疫苗厂家的临床试验数据远不如真实世界的感受，病毒的变异加重了疫苗的无奈。自2020年8月开始已出现五大变异毒株。2020年8月南非的Beta、2020年9月英格兰的Alpha、2020年10月印度的Delta、2020年12月亚马逊的Gamma、2021年11月24日南非的Omicron“奥密克戎”。有报道称Delta的传播率比Alpha变体高50%，全世界感染病例的99%都是Delta德尔塔毒株。Omicron“奥密克戎”的刺突S蛋白突变多达32处，继承前4个变异株Alpha、Beta、Gamma和Delta刺突S蛋白的突变位点，新增了增强病毒侵入细胞能力和病毒复制能力的突变位点。Delta发生13个突变位点，其独有的突变点位是L4524、P681R，与增强入侵细胞和感染细胞的能力有关。因此，世卫组织以最快速度将Omicron“奥密克戎”列为“关切变异株VOC”。从逻辑上推断，Omicron“奥密克戎”刺突S蛋白的大量突变，相当于积累了前所未有的能力用以突破各条技术路线的疫苗的免疫屏障；中和抗体的靶点是刺突S蛋白，靶点漂移必然削弱此类药物的效力。于是专家及药物大厂认识到，疫苗、抗体等大分子制剂难以担当抗疫大任，自然地极大地凸现了小分子药物的重要性及其抗疫地位。 

三，新冠小分子药物临床试验比较 新冠小分子药物有四条主要的技术路线，分别是RNA抑制剂、蛋白抑制剂、蛋白酶抑制剂和RNA聚合酶抑制剂，作用机制的重点是阻止病毒复制兼具清除病毒的能力。有十来种新冠小分子候选药物已在临床试验，美国辉瑞Paxlovid、默沙东Molnupiravi莫努匹韦已提前结束三期临床试验，正申请紧急授权使用，国内真实生物及拓新药业阿兹夫定、开拓药业普克鲁胺已在三期临床试验。普克鲁胺通过竞争抑制雄性激素AR，间接降低入侵的宿主细胞的两个关键蛋白－ACE2和TM PRSS 2的表达，从而降低病毒侵入宿主细胞的能力，该机制被认为作用间接且不甚明确。因此，我们仅全面比较真实生物及拓新药业阿兹夫定、辉瑞Paxlovid、默沙东Molnupiravi莫努匹韦，在设置临床试验方案、设定实验指标、阶段性实验数据等方面的差异，得出谁有世界最优的临床数据的阶段性结论。 

（一）作用机制 默沙东Molnupiravir属于RNA聚合酶，其核苷类似物及其活性物质，与病毒RNA竞争性地结合宿主细胞的RNA聚合酶，导致病毒产生错误突变，大量的错误RNA生成不正常的病毒蛋白质，以此发挥抗病毒作用。辉瑞Paxlovid属于蛋白酶抑制剂，由3CLpro蛋白酶抑制剂与HIV蛋白酶抑制剂利托那韦组合而来，冠状病毒3CLpro蛋白酶是病毒复制所必须的，利托那韦有助于减缓3CLpro蛋白酶抑制剂的代谢或分解。真实生物及拓新药业阿兹夫定属于RNA抑制剂\RNA聚合酶抑制剂，其核苷类似物模拟天然核苷及其活性物质，在RNA合成过程中嵌入病毒RNA中，终止RNA链合成和病毒复制，另外还抑制对病毒复制至关重要的RNA聚合酶。三者均为口服药。 

（二）头对头与安慰剂 默沙东Molnupiravir、辉瑞Paxlovid双臂实验的对照组均为安慰剂，不是当时主流的治疗药物。真实生物及拓新药业阿兹夫定相关研究人员，于2020年02月27日提交的新冠专利申请书，于2020年10月在Nature子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表的研究论文，分别披露与克力芝+阿比多尔片+干扰素、与羟化氯喹的两个头对头的二期临床试验。 

（三）是否区分轻中重症 默沙东Molnupiravir、辉瑞Paxlovid临床试验入组对象排除了住院的重症患者，仅包括有暴露风险的轻中症患者。真实生物及拓新药业阿兹夫定临床试验入组对象未区分症状严重与否，实际入组均为住院患者。 

（四）住院率与转阴率 默沙东Molnupiravir、辉瑞Paxlovid三期临床试验的主要指标，均是轻中症治疗后转重症的比例，即住院率含死亡率。真实生物及拓新药业阿兹夫定披露的二期临床试验的主要指标，是核酸转阴率、转阴时间及出院率、住院时间。 

（五）临床试验数据差异巨大 默沙东Molnupiravir、辉瑞Paxlovid披露中期分析数据显示，较安慰剂对照组的住院率分别减少50%、87%。近日默沙东提交全部入组分析数据，降低Molnupiravir的减少住院率至30%，有一例死亡病例，辉瑞上未披露Paxlovid全部分析数据。阿兹夫定两个头对头临床试验中，与克力芝的头对头对照，阿兹夫定组100%转阴均时4天，高出克力芝组66%；阿兹夫定组70%出院平均住院6.4天，出院率高出克力芝组1.44倍，其中克力芝组一例治疗20多天不能转阴，阿兹夫定治疗后3天转阴；与羟化氯喹的头对头对照，治疗4天后阿兹夫定组100%核酸转阴，转阴均时2.60天，羟化氯喹组平均转阴5.60天较阿兹夫定组长1.15倍，羟化氯喹组28天治疗后73%转阴。阿兹夫定两个头对头临床试验均无不良反应，无死亡病例。 

（六）等待揭盲 毫无疑问，真实生物及拓新药业阿兹夫定的实验方案、主要指标、入组筛选等方面，科学严谨、规范且更具临床试验意义，与默沙东Molnupiravir、辉瑞Paxlovid的高出若干个数量级，说完胜是名至实归。阿兹夫定在中国、巴西、俄罗斯正在三期临床试验，巴西的独立数据委员会已建议提前揭盲。阿兹夫定三期临床的入组数会远多于四十例，与默沙东Molnupiravir、辉瑞Paxlovid的接近。我们相信，真实生物及拓新药业的阿兹夫定，治疗新冠的有效性、安全性，会成为中国原创药物超越西方同业的首例！！