不同 Modality 药物的研发趋势:1. 传统小分子、单克隆抗体、多肽;2. 双/多特异性抗体， 抗体药物偶联物;3. RNA 药物，免疫细胞治疗，基因治疗，蛋白降解剂。

1. 传统小分子研发并非陷入“困境”:

FDA 获批新药小分子占比从 90%逐步下降至 70%，但小分子药物在全球销售额前十中仍然占 据重要地位。小分子和大分子各有优势:小分子可口服，患者依从性高，胞内、胞外靶点均 可，可过血脑屏障，分子稳定性好，易于储存运输，无免疫原性。但小分子最大的问题就是 专利悬崖，而大分子制造难度较大，可替代性较弱。传统小分子靶向药:迭代更新提高临床获益，靶点包括 ALK、EGFR、CDK4/6、PARP 等。ALK 抑制剂耐药机制包括脑转移。EGFR 能够针对 C797S 突变，开发第四代分子，BLU945、BBT-176、 TQB3804，药物包括阿美替尼、伏美替尼，EGFR 抑制剂主要是会造成突变，第四代 EGFR 抑 制剂正在开发中。CDK2 抑制剂主要解决 CDK4 抑制剂的耐药性。PARP2 抑制与血液毒性密切 相关。

目前较为聚焦的热点靶点是 KRAS，KRAS 过去认为是不可成药的，但是随着 Amgen 药物 mirati 上市，我们看到 KRAS 成药的可能性，非小细胞肺癌中西方人群存在差异，从临床效果来看， 过去只能使用化疗治疗，现在能够靶向治疗，国内很多家公司都在做 KRAS 领域。G12D 肠癌 突变很多，我们认为 G12D 将是下一个竞争非常激烈的领域。

2. 双特异性抗体高度集中在肿瘤领域:

全球双抗研发热点为基于 T 细胞杀伤功能，新一代的 CD3 抗体占主导，CD3/CD20 能够解决 过去我们需要用 CART 才能解决的问题。目前国内双抗研发热点为基于免疫检查点:例如恒 瑞的 SHR-1701(PD-L1/TGFβ)，三期中，对待新药需要更多耐心。公司主要集中在肿瘤领域，这个领域竞争非常激烈，主要成功的案例是在血液瘤基于 CD3 等。最早上市的是 Amgen 药物，但是在细胞因子风暴上遇到了很多困难，改造也不方便，新 一代的 CD3 解决了之前碰到的问题，从某种意义上，CD3/CD20 已经解决了过去遇到的问题。我们会希望在实体瘤上看到更多进展，国内康方的第一款双抗 PD-1/CTLA-4 抗体获批上市， 我们目前三期在做以 PD-L1 作为 background，利用 TGF-β改善肿瘤微环境和抑制肿瘤转移， 很多人说 GSK 已经停掉了，但是我们的抗体比例不同，还需要在临床上做探索，需要更多耐 心对待新颖药物的应用，国内双靶点不比国外差。

双抗研发热点还包括基于 NK 细胞杀伤功能，这个在安全性上可能会更可控。

3. ADC抗体药物偶联物，“万物皆可偶联”

ADC 除去用抗体作为靶向组分以外，还可以用多样的组分，例如抗体片段、甚至小分子来作 为靶向部分，未来做非肿瘤 ADC 还可以应用得更多，比如把糖皮质激素进行偶联。抗体偶联药物的靶向部分和payload多样化，目前ADC在研靶点高度集中，差异化开发难度 较大，但目前西雅图市值很高，说明 ADC 前景很好。

国内 ADC 药物研发火热，很多厂家都在做，赛道竞争激烈，国内 ADC 药物 IND 申报数量总体 趋势上升，靶点高度集中在 HER2、Trop2 及 Claudin18.2，目前恒瑞已申报 8 款 ADC。公司 做小分子的经验可运用至 ADC 上。一个安全有效的 ADC 做起来并不容易，公司从 2010-2011 年就开始做 ADC 平台，建立好平台之后，很快能产生一系列化合物，ADC 和生物药、小分子 经验密切相关。

新型细胞毒素 Payload 迎来新突破，Enhertu 治疗 HER2 低表达乳腺癌，安全性迎来突破， 重新复发的可能性较低，故 ADC 优势较大，传统 HER2 低表达人群，PD-L1 是没有效果的， Enhertu 对这部分人群得到了很好的临床效果，这给乳腺癌患者带来了很大的希望，美国差 不多有500万患者，每年新患20多万患者，该ADC药物可以给这些患者带来更多生存获益。

在多样化探索 Payload 时，可以探索核素、免疫激活剂 siRNA 等。使用 PSMA 的小分子，核 素作为payload的ADC可治疗前列腺癌，对前列腺癌晚期患者有较好的疗效，尤其晚期前列 腺癌患者人数很多;将免疫上调和毒素相结合，以免疫激活剂作为payload可能会既有免疫 激活剂的功能又有毒素的功能，从而让“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤;此外，还可以将小核 酸进行偶联，若能实现这个转变，则是在肿瘤治疗实现超越，让抗体拥有递送的功能，将 siRNA 作为 payload 是一个创新的想法，值得投资关注。国内可以形成具有自主知识产权的 脂质纳米颗粒，对小核酸药物而言，siRNA 已经非常成熟了，专利也可以用到，需要修改的 就是 linker 部分，故而递送是小核酸药物成功与否的关键步骤。

4. 核酸药物大有可为:

siRNA、mRNA、环状RNA 针对核酸药物，高效、安全的递送系统是开发关键，成功的递送系统需要具备的六大特征包 括基于脂质的递送系统，聚合物和基于聚合物的纳米颗粒以及主动靶向核酸药物。新冠疫情 已经触发了 mRNA 药物的研发热潮，目前环状 RNA 技术前景可期，环状 RNA 是一类天然存在 于体内的 RNA，参与细胞功能，环状的稳定性更高。环状 RNA 生产成本较低，精细化以后产 生蛋白的效率更高。

5. 肿瘤免疫细胞疗法:

全球管线持续增长中，多数仍在 1 期临床阶段，血液瘤靶点集中于 CD19、BCMA、CD22，实 体瘤则靶点分散，国内免疫细胞疗法发展较为迅速。国内是全球细胞靶点较多的国家，解决 肿瘤免疫细胞治疗的生产问题以及支付问题后会让他的市场更大，如果能够进入医保会对其 发展更好，否则其市场非常有限。

6. 蛋白降解剂:

传统意义上只有少数蛋白(20%左右)可通过小分子选择性调控蛋白功能的机制从而实现调 控，而 80%左右与疾病发生相关的蛋白包括折叠蛋白、转录因子以及非酶催化的蛋白等难以 成药。IKZF1/3 分子胶 CFT7455 初步临床数据显示其安全性堪忧，还是需要找到一个正确的 分子持续探索。目前更多降解技术都在探索中，包括胞内蛋白降解、胞外/膜蛋白降解、磷 酸化蛋白降解等，希望能够降解更多难成药靶点。蛋白降解剂把传统概念上不能成药的靶点开发成了可能成药的靶点，故非常有意义，但是开 发过程中也会遇到较大困难，真正进一步要扩展该领域，需要超越前列腺癌、乳腺癌领域， 把不能成药的靶点，把细胞内不想要的蛋白降解掉，这是我们想做的事情。肿瘤如果能实现靶向治疗，安全性会更可控，ADC 治疗也会需要忍受一些毒性，化疗结合抗 体的靶向化疗还是会存在毒性，之后需要更精准细分的靶向治疗，这也将会是行业更主要的 发展方向，更精细化则需要首先找出这个概念，这需要成本，而且需要考虑市场空间，如果 没有政策层面的支持，那么还是会有一点难做。一个公司需要有各种平台支持多样形式分子的产生，只有这样才能够在行业内活下去，公司 不断投入进行研发“免疫+免疫”，除去 PD-1+CTLA-4 组合以外，还有一些成果。而且公司 在“免疫+ADC 靶向”发展中也投入更多工作。肿瘤发现得越早能够给患者带来的生存可能性会更大，政府层面可以做一些肿瘤方面的宣传， 做一些肿瘤早期预防。随着生活水平提高，大家也愿意出钱。如今特异性皮炎已经成为了很 大的市场，过去人们可以忍一忍，如今随着生活水准变好，人们都愿意进行治疗，并且针对 肾病公司也在研究中。

7. 不同治疗领域的研发趋势:

2010-2019年化疗市场份额下降了17%，相当于39亿美元，靶向治疗药物的销售总额增长了 560 亿美元(包括激酶抑制剂、靶向单克隆抗体，不包括检查点抑制剂和其他靶向药物)， 公司需要有各种平台和技术的支持从而丰富研发管线，在肿瘤免疫治疗领域，联用疗法占主 导，2021 年新启动的临床研究中，联用疗法占比近 90%，更多临床研究探索早期肿瘤治疗，

FDA计划今年底推出Project FrontRunner，鼓励癌症早期治疗。基于发病机制探索自身免 疫性疾病的靶点，包括针对呼吸系统、特应性皮炎、SLE。代谢性疾病是值得关注的领域，尤其糖尿病患者对胰岛素有较高需求。公司致力于实现更为 高效方便的胰岛素，GLP-1 是多肽注射剂，研究者试图研发小分子 GLP-1 受体激动剂，这个 很难出成果，但经过很多公司努力，效果还不错，国内有 6-8 家都在做这个项目，公司也在 加速中。慢性肾病拥有巨大的市场潜力，糖尿病会引起糖肾，中药吃太多也会引起肾病，输液太多也 会引起肾病。公司也在积极研究产品，目前较为成熟的产品包括 SGLT2 抑制剂，SGLT2 对糖 肾效果不错，公司会希望将 SGLT2 做个组合，应用到更为广泛的领域。新机制产品有盐皮质 激素受体(MR)拮抗剂等。

Q&A

Q:国内创新药出海较少，医保局公布了创新药创新制剂创新器械可以不按照 DRGs 支付， 什么时候是国内创新药全球化?

A:DRGs 在美国适用范围较为广泛，但在中国施行较难，因为国内仅医保，故创新药若有同 靶点的进入没问题，但价格需商量，公司目前在做的创新药是现有药品不能解决的问题，政 府政策较好，支持企业创新，国际化并不简单，需要在海外把药物临床完成，但是需要巨大 的投入，传统的中国公司在海外完成临床可能需要找海外公司合作才能够更好的完成。

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